539-CRISPR筛选揭示人类神经元Tau蛋白稳态机制

这项研究利用人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生神经元，通过CRISPRi和CRISPRa全基因组筛选技术，系统地探究了调节Tau蛋白水平及其毒性寡聚物形成的遗传机制。研究人员发现，氧化应激和线粒体功能障碍（如鱼藤酮诱导）会显著促进一种25-kDa Tau蛋白片段的产生，而该片段具有极强的促聚集特性。实验进一步证实，CUL5-ARIH2泛素连接酶复合物在调控Tau蛋白降解中发挥着核心作用。通过调节蛋白酶体活性或特定的降解通路，可以有效干预Tau蛋白的异常积累。这些发现不仅阐明了阿尔茨海默病及相关疾病中神经元受损的分子基础，也为开发新型治疗策略提供了潜在的靶点。该研究强调了使用人源神经元模型在模拟真实生物学过程中的关键价值。

References:

• Samelson AJ, Ariqat N, McKetney J, Rohanitazangi G, Bravo CP, Bose R, Travaglini KJ, Lam VL, Goodness D, Dixon G, Marzette E, Jin J, Tian R, Tse E, Abskharon R, Pan H, Carroll EC, Lawrence RE, Gestwicki JE, Eisenberg D, Kanaan NM, Southworth DR, Gross JD, Gan L, Swaney DL, Kampmann M. CRISPR screens in iPSC-derived neurons reveal principles of tau proteostasis. bioRxiv [Preprint]. 2024 Nov 4:2023.06.16.545386. doi: 10.1101/2023.06.16.545386. Update in: Cell. 2026 Jan 28:S0092-8674(25)01487-4. doi: 10.1016/j.cell.2025.12.038. PMID: 37398204; PMCID: PMC10312804.